Em 1496 Michelangelo mudou-se para Roma e um ano depois, ele recebeu uma encomenda para fazer uma escultura chamada Pietà. Ela se tornaria uma das obras-primas da arte renascentista. A escultura mostra Jesus depois de crucificado, deitado no colo de sua mãe, Maria. Hoje esta escultura fica na Basílica de São Pedro, no Vaticano. É a única obra de arte que Michelangelo assinou.

Davi tornou-se a obra de arte mais famosa de Michelangelo. Tem treze metros de altura e foi a maior estátua feita desde a época da Roma Antiga. É considerado por muitos especialistas em arte como uma escultura quase perfeita. Hoje a estátua reside na Academia de Belas Artes de Florença, na Itália.

Em 1505 Michelangelo retornou a Roma. Ele foi contratado pelo papa em 1508 para pintar o teto da Capela Sistina. Michelangelo considerava-se um escultor, mas concordou em pintar a Capela Sistina para o papa. Ele trabalhou por quatro anos, pintando de cabeça para baixo em um andaime para finalizar a pintura. Sua obra continha nove cenas da Bíblia no seu centro e mais de 300 pessoas.

A mais famosa de todas as cenas é a criação de Adão. No centro da cena, a mão de Deus e a mão de Adão quase se tocam. Esta é uma das cenas mais recriadas em toda a arte e, juntamente com a Mona Lisa, é uma das pinturas mais famosas da história.

Michelangelo foi um homem brilhante e de muitos talentos e também trabalhou como arquiteto. Ele trabalhou na Capela Medici, na Biblioteca Laurentina e até nas fortificações militares da cidade de Florença. Talvez seu trabalho mais famoso tenha sido a Basílica de São Pedro, em Roma.